Grupo de Medicina Xenómica

Desarrollo de un chip de DNA para el diagnóstico de la Retinosis pigmentaria autosómica recesiva y la amaurosis congénita de Leber

La retinosis pigmentaria (RP) es un conjunto de patologías complejas que se diagnostican por la pérdida de función de las células de la retina. Estas células son de origen neuronal, han adquirido un grado de especialización muy elevado y por tanto son muy vulnerables. Hoy sabemos que el número de genes que participan en el proceso de la visión es muy elevado y que un fallo en cualquiera de ellos conduce al final a la pérdida de visión.

El elevado número de genes que causan RP imposibilita el diagnóstico genético con las técnicas manuales convencionales, debido al tiempo y el coste derivado de analizar todos los genes RP en cada familia. Afortunadamente, las nuevas metodologías de microchips o microarrays permiten analizar muchos genes simultáneamente y de forma totalmente automatizada. Nosotros nos hemos planteado el desarrollo de un chip de diagnóstico genético que incluya SNPs de los distintos genes implicados en la arRP (RP autosómica recesiva). Además, dado que algunos de los genes que causan arRP también son responsables de la Amaurosis Congénita de Leber (ACL), se incluyeron los comunes y no comunes para diagnosticar las dos patologías simultáneamente


Búsqueda e identificación de nuevos genes RP situados en el cromosoma X

La Retinosis Pigmentaria o Retinitis Pigmentosa (RP) es una alteración hereditaria degenerativa de la retina con un alto grado de heterogeneidad genética. Afecta a 1 de cada 3500 personas y su patrón de herencia es complejo. Además de la aparición de nuevos casos esporádicos, puede transmitirse de forma autosómica dominante (ADRP), autosómica recesiva (ARRP) y ligada al cromosoma X (XLRP).

Hasta el momento, han sido descritos 32 genes causantes de RP, pero todavía existen muchos otros de los que no hay pistas previas que faciliten su hallazgo. Por ello, el objetivo de esta línea de investigación se centra en la búsqueda de nuevos genes mediante análisis paramétricos de cosegregación y de ligamiento genético.

Estos estudios se realizan con marcadores del cromosoma X, analizando la cosegregación de microsatélites y SNPs con el gen o genes que originan la enfermedad. Si este patrón de cosegregación está presente en parientes relacionados afectados constituirá evidencia de ligamiento.

La identificación de nuevos genes causantes de esta patología contribuirá a determinar las bases moleculares de la RP, efectuar un diagnóstico temprano de la misma y abrir nuevas estrategias terapéuticas.


Búsqueda de genes candidatos a la degeneración macular asociada a la edad

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la causa más frecuente de defecto visual adquirido en los ancianos y se estima que afecta a cerca de 11 millones de individuos en Estados Unidos. Los estudios epidemiológicos realizados demostraron que existían formas de afectación intermedia en aproximadamente un 30% de individuos por encima de los 75 años y que las formas avanzadas estaban presentes en un 7% de los pacientes en este grupo de edad. Clínicamente la DMAE se divide en dos subtipos: un 80% de los pacientes presentan la forma seca de DMAE, el otro 20% presentan la forma exudativa. La pérdida severa de agudeza visual se asocia con la atrofia geográfica y la forma exudativa. No existe tratamiento para la forma seca de la ARMD y solamente un 5% de los pacientes con ARMD exudativa son candidatos a fotocoagulación/terapia fotodinámica.

Diferentes estudios han mostrado que los factores genéticos son importantes pero se mantiene parcialmente el desconocimiento sobre la magnitud y naturaleza del componente genético y si este varía con el fenotipo de la enfermedad. En el intento de identificar genes causantes de DMAE se han utilizado una amplia variedad de estrategias: estudios de asociación a genes candidatos, estudios de desequilibrio de ligamiento y el uso de modelos animales.

Nuestro objetivo es continuar con estos estudios de asociación, empleando una batería de 50 genes candidatos que serán analizados en casos y controles de diversos centros hospitalarios repartidos por la península Ibérica.


Búsqueda de genes candidatos a la vitreoretinopatía proliferante

La complicación más frecuente de los desprendimientos de retina (DR) es la denominada vitreorretinopatía proliferante (VRP). Se trata de una respuesta de base inflamatoria caracterizada por un proceso de fibrogénesis que desemboca en un DR traccional de mal pronóstico anatómico y funcional . Esta complicación afecta al 9% de los DR , que a su vez presenta una prevalencia de 10-13 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y año y que va en aumento, al menos en entornos sociales como el nuestro, al haberse demostrado una fuerte relación con la cirugía de cataratas.

Tras analizar distintos factores de riesgo de VRP se ha concluido que en esta enfermedad multifactorial, existe además una predisposición genética. Y un estudio preliminar llevado a cabo recientemente ha permitido corroborar la hipótesis de que en los pacientes que desarrollan VRP existen determinados polimorfismos de citoquinas relacionadas con la inflamación y especialmente de factores profibróticos, con más frecuencia que en la población normal.

Para comprobar esta predisposición genética hemos planteado un estudio de casos y controles en aproximadamente 50 genes, cuyo objetivo principal es la búsqueda de variaciones genéticas asociadas al desarrollo de la Vitreoretinopatía Proliferativa (VRP). Para ello se ha diseñado un estudio de casos y controles, en el que los casos serán pacientes intervenidos de desprendimiento de retina regmatógeno (RD) que desarrollaron VRP, y los controles serán pacientes operados de RD que no han desarrollado VRP.